![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
systemityМетаболизм гомоцистеина сильно зависит от уровня водорастворимых витаминов В12, фолиевой кислоты, В6, от содержания цинка и бетаина (триметилглицина, который также как SAM при дефиците последнего может быть источником метилов). Поэтому дефицит любого из этих веществ может привести к гипергомоцитеинемии (ГГЦ). Существует несколько путей разложения гомоцистеина в организме человека. Во–первых, гомоцистеин может получать метильную группу от витамина В9 с участием витамина В12. Это - наиболее распространенный путь, протекающий в основном в клетках печени. Во-вторых, гомоцистеин может с участием витамина В6 превращаться в безвредную аминокислоту цистеин в печени, почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе. В-третьих, повышение концентрации гомоцистеина может приводить к ингибированию гидролиза SAH, в результате которого гомоцистеин образуется.
Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что гомоцистеин не утилизируется и накапливается практически в каждой клетке, вызывая разнообразные патологические эффекты. Различают несколько форм гипергомоцистеинемии (ГГЦ). Тяжелая форма - >100 mмоль/л, умеренная форма - 30–100 mмоль/л и легкая форма - 10–30 μмоль/л. Причин здесь может быть множество. Помимо наследственных нарушений, нарушений функции почек, недостатка тиреоидных гормонов, алкоголизма, влияние различных медикаментов и т.д., причиной ГГЦ могут являться разнообразные нарушения ЖКТ (практически любые хирургические вмешательства), в частности патология подвдошной кишки, приводящие нарушению утилизации витамина В12, а также серьезный дефицит витамина В12 в пище.
Если реакция реметилирования гомоцистеина в метионин по каким-то причинам лимитируется, то дальнейшее увеличение количества активного метилирующего агента путём синтеза de novo (из АТФ и метионина) было бы неизбежно сопряжено с накоплением в организме дополнительных количеств остро токсического гомоцистеина, в связи с чем, по всей вероятности, и возник эволюционный механизм контроля над синтезом S-аденозилметионина из исходных компонентов. Этот предположительный механизм состоит в том, что при превышении некоторого уровня гомоцистеина в крови синтез S-аденозилметионина из исходных метионина и АТФ подавляется. В этом случае может резко возрастать роль бетаина в качестве замены SAM как источника метильных групп. Бетаин может образовываться из холина (витамин В4,Вр), источником которого может быть лецитин, который в комплексе с холестерином входит в состав всех энергию непродуцирующих клеток.
Можно предполагать, что концентрации гомоцистеина, ингибирующие синтез SAM de novo, будут иметь сугубо индивидуальную организменную специфику и что гибкость этого механизма регулирования будет снижаться со старением организма. Так, например, Timothy Judge, профессор менеджмента Бизнес-колледжа при Университете Notre Dame провел исследования на 600 близнецах с целью выяснить закономерности удовлетворённости или неудовлетворённости работой. Он установил, что проблемы со здоровьем вследствие стресса связаны исключительно с работой генов. Он делает вывод, что ключом ко всему является наследственность. В терминах рассмотренного в этой статье процесса метилирования можно полагать, что наследственность выражается в поддержании индивидуального уровня концентрации гомоцистеина, который приводит к торможению синтеза SAM de novo.
Неважно, понимаем мы конкретный биохимически механизм ограничения синтеза S-аденозилметионина в организме или не понимаем, но приведённые мною простые логические рассуждения говорят в пользу наличия важной альтернативы. Синтез S-аденозилметионина, большая часть которого протекает в печени, нужен для огромного числа физиологически-биохимически важных процессов таких, как метилирование нуклеиновых кислот, белков и фосфолипидов. Компоненты, из которых синтезируется S-аденозилметионин, - АТФ и метионин - по всей видимости неограниченно доступны. И в то же самое время количество функционирующего в организме S-аденозилметионина в большинстве случаев явно недостаточно. Более того, дефицит SAM усиливается при старении. Об этом среди прочих факторов убедительно свидетельствует тот факт, что пероральное введение SAM имеет выраженный лечебный эффект полимодального действия, в том числе в плане замедления старения, положительного воздействия при лёгких формах депрессии и ранних стадиях остеоартроза, улучшения работы печени. Однако перорально введённый SAM, к сожалению, в значительной степени разлагается в ЖКТ. В последнее время используются свечи с SAM, но и этот более эффективный метод не позволяет поставлять большую часть вводимого SAM туда, где он необходим.
Ещё раз повторю исключительно важный, ключевой вывод этой статьи. S-аденозилметионин (SAM) является веществом, поставляющим метильную группу для синтеза адреналина - основного фактора, способствующего сопротивлению организма стрессу. SAM синтезируется в организме двумя путями: 1) путём реметилирования S-аденозилгомоцистеина (SAH), образующегося из SAM после отдачи им метильной группы в реакции биосинтезе адреналина (с участием витаминов В9,В12,цинка и бетаина), и 2) путём синтеза de novo из АТФ и метионина. Поскольку потребность в адреналине в организме человека возникает практически постоянно, то синтез SAM de novo будет неизбежно вовлечен в синтез потребных организму количеств адреналина, а следовательно станет источником крайне опасного для организма дополнительнго поступления в кровь ядовитого гомоцистеина, образующегося в результате этого синтеза. Ведь метилированию подвергаются фосфолипиды, белки и нуклеиновые кислоты, гормоны, нейромедиаторы. Подобных реакций в организме человека десятки. По этой причине, несмотря на то, что для синтеза SAM de novo в организме животного всегда имеется достаточно количество исходных компонентов - метионина и АТФ, этот второй путь синтеза лимитируется первым путём, т.е. скоростью восстановления SAM из SAH. Этот простой логический вывод не требует постановки фундаментальных исследований.
Вообще весь обмен веществ животного, да и не только животного, организма можно условно разделить на две группы - на метаболизм одно- и двухуглеродных соединения (С1- и С2-метаболизм). Если С2-метаболизм поставляет организмам энергию, строительные материалы, гормоны, то С1-метболизм играет в основном регуляторную роль, блокируя в большинстве случаев нарушения в различных компартментах обмена веществ. Примером такого блокирования и является синтез адреналина из норадреналина, который практически целиком и полностью определяется наличием S-аденозилметионина - источником активных одноуглеродных фрагментов. Нарушения в С1-метаболизме могут привести к широкому спектру заболеваний в зависимости от индивидуальных особенностей обмена веществ.
Так, например, в многочисленных работах показана корреляция между метилированием ДНК и онкологическими заболеваниями. Из вывода, сделанного в данной работе, чисто логически вытекает, что стрессы, в том числе стрессы вызванные влиянием метеорологических факторов, могут быть причиной многих известных заболеваний. И недостаток в синтезе противострессового гормона адреналина является, по-видимому, фактором вторичным. Первичным фактором в противостоянии стрессу является реакция реметилирования или иного способа предотвращения накопления гомоцистеина, выделяющегося при синтезе адреналина, которое в свою очередь зависит от биосинтеза и поступления в организм с пищей трёх водорастворимых витаминов группы В - В6, В9 и В12.
Статистически средний пациент, образом которого привыкла оперировать официальная медицина, представляет собой такую же бессмылицу, как и средняя температура по больнице. Обмен веществ животного настолько фундаментально сложен, что даже однояйцовые близнецы могут иметь существенные физиолого-анатомические различия. С физиолого-биохимической уникальностью каждого человека мы сталкиваемся ежедневно. Одни люди имеют абсолютный слух в то время как другие не могут без фальши спеть "чижика-пыжика", одним достаточно всего лишь взглянуть на страницу текста, чтобы запомнить его на всю жизнь, в то время как другим нужно потратить целый день, чтобы выучить заданный учителем стишок и т.д. Органы восприятия каждого человека сугубо индивидуальны. Уникальность каждого человека выражается и в многообразии способов его реагирования в ответ на изменения погоды, выражается в чуткости реакции его организма на изменения в природе.
Если кто-то думает что существуют лекарства, способные отменить метеозависимость, сделать так, чтобы человек совершенно не реагировал на изменение погоды, то это является типичным заблуждением. Таким же, например, заблуждением, каким является вера в то, что путём тренировок или приёмов лекарств можно развить абсолютный слух у того, кто не имеет музыкального слуха. Другое дело, что метеозависимость можно не замечать, если только влияние, которое оказывает физическое состояние окружающей среды не вызывает у человека стрессовых реакций, не приводит к нарушениям в функционировании отлаженной в привычном окружении системы жизнедеятельности. Вот тогда метеозависимость ощущается в виде широкого набора дискомфорных физиологических реакций: слабости, вялости, сонливости или наоборот - нарушения сна и бессонницы, головной боли, тошноты, отсутствия аппетита, болей в местах травм, переломов, суставах, в приступах стенокардии и т.д. Все эти сугубо индивидуальные проявления возникают вследствие реакции организма на нарушение гомеостаза и отражают ту или иную степень неспособности организма своевременно компенсировать нарушения с помощью естественных факторов противостояния стрессу, мощнейшим из которых является синтез гормона адреналин.
Как мы уже знаем, синтез адреналина зависит от доступности активных метильных групп, а в итоге - от наличия достаточного уровня водорастворимых витаминов группы В - В6, В9 и В12, которые очень легко в отличие от жирорастворимых витаминов выводятся из организма, в связи с чем существует каждодневная потребность в восполнении запасов этих витаминов в организме человека и животных. В последнее время всё чаще рекомендуется комбинация витамина B12 (под язык) (1,000 мкг ежедневно), фолиевой кислоты (800 мкг ежедневно) и витамина B6 (200 мг ежедневно). Во многих работах последнего времени показано, что снижение уровня эпигенетической модификации ДНК путём метилирования приводит к развитию болезни Альцхаймера. Но давно уже известно, что потребные количества указанных витаминов в сильной степени зависят от индивидуальных особенностей человеческого организма. В особенности это касается витамина В12. Одним достаточно приёма 5 микрограммов этого витамина, в то время как для других нормой является 5 тысяч микрограммов.
Витамин В12 или цианкобаламин, пожалуй, самый сложный из всех витаминов, впервые заявил о себе научному миру, когда в 1926-м году американские врачи Джордж Мино и Уильям Мэрфи обнаружили, что включение в состав питания больших количеств полусырой печени оказывает лечебное воздействие при злокачественной анемии. Однако попытки выделения антианемического фактора к успеху не привели. Лишь в конце 40-ых годов Мэри Шорб обнаружила вид бактерий, рост которых зависел от этого фактора, благодаря чему у ученых появилась возможность оценивать содержание витамина в данном субстрате по скорости роста колонии. В 1948 г. Э. Лестер Смит (Англия), а также Эдвард Рикес и Карл Фолкерс (США) получили витамин В12 в кристаллическом виде. Однако потребовалось еще десять лет для того, чтобы методом рентгеноструктурного анализа определить его структуру, которая оказалась чрезвычайно сложной, содержащей атом кобальта. За расшифровку структуры витамина В12 (1955 г. ) Дороти Ходжкин была присуждена нобелевская премия.
Но только спустя много лет стала ясна причина существования резко выраженной индивидуальной чувствительности организма человека к витамину В12. Он содержится в сыром мясе, сырой печени, дрожжах, рыбе, яйцах, молоке, моллюсках, но количества его, поступающего с пищей, может катастрофически не хватать и это может иметь серьёзные последствия для здоровья. Было обнаружено, что существует т.н. фактор Касла, выделяемый клетками слизистой оболочки желудка (мукоцитами). Основная роль этого фактора Касла заключается в образовании с витамином B12 лабильного комплекса, который затем уже всасывается эпителиальными клетками подвздошной кишки. Этот комплекс защищает витамин от разложения пищеварительными ферментами и от утилизации бактериями кишечника. Всасывание усиливается в присутствии ионов кальция, бикарбонатов и ферментов поджелудочной железы. В плазме крови витамин B12 связывается с белками плазмы, образуя белково-В12-витаминный комплекс, который депонируется в печени. Он усиливает кроветворную функцию костного мозга, а также функции нервной ткани и желудочно-кишечного тракта.
Секреция фактора Касла может снизиться или полностью прекратиться при поражении желудочно-кишечного тракта, например, при воспалительном процессе, раке, при удалении части желудка или тонкой кишки, вообще при любых даже небольших нарушениях работы ЖКТ, при любых формах хирургического вмешательтства. В то время как небольшие количества алкоголя не влияют на всасывание В12, большие количества воздействуют на этот процесс резко отрицательно. Во всех указанных случаях нарушается связывание и всасывание витамина B12, что приводит к нарушению метилирования, а в особо тяжёлых случаях к развитию B12-дефицитной мегалобластной, или пернициозной анемии. Этим и объясняется факт индивидуальной чувствительности к ежедневной дозе В12 и, учитывая практическую безвредность этого витамина, лучше потреблять его повышенные количества, чем испытывать дефицит по этому витамину.
Если неблагоприятное воздействие изменения погоды немедленно не купируется соответствующими факторами антистрессовой защиты, то происходит необратимое нарушение физиолого-биохимических норм функционирования организма - повышение или понижение давления, приступы астмы, обострение хронических заболеваний и т.д., что ошибочно рассматривается в качестве факторов прямого воздействия погоды, в то время как осложнения со здоровьем являются следствием неспособности организма быстро адаптироваться к изменениям условий внешней среды. Иными словами, метеочувствительность - это неспособность к адекватной адаптации организма. Если организм обладает полноценным механизмом противостояния стрессу, существенную роль в котором играет способность продуцировать необходимые количества адреналина, то саму по себе метеочувствительность следует рассмотривать в качестве полезного свойства организма. В этом случае мозг будет фиксировать малейшие отклонения от нормы и мобилизовывать необходимые механизмы защиты. Т.о. метеозависимость очень полезна для здоровья, если она сочетается с возможностью избежать необратимых последствий стресса.
Ранее я писал о дискоординационной теории старения, в какой-то степени объясняющей снижение адаптивности с возрастом. Степень неблагоприятности воздействия погоды на человеческий организм оценивается мозгом, после чего в тревожных ситуациях гипоталамус выделяет в кровь кортикотропин (адренокортикотропный гормон), который, достигнув надпочечников, побуждает синтез норадреналина и адреналина. С возрастом реактивность мозга снижается и это запаздывание усугубляет отрицательное влияния изменения погоды, увеличивает вероятность необратимых стрессов. Именно по указанным причинам с возрастом неблагоприятность метеозависимости проявляется во всё большей степени. При этом необходимо иметь ввиду, что необратимость стресса может возникнуть практически мгновенно, в то время как избавление от последствий такой необратимости может потребовать длительного лечения. Плохо реагируют на изменение погодных условий и новорождённые, у которых обычно наблюдается повышенная потребность к некоторым витаминам, особенно, включая В9 и В12. Косвенным доказательство этого является то, что при реанимации новорождённых с признаками мертворождённости им вводится адреналин: организм новорождённых не справляется с адекватной продукцией этого гормона в критических ситуациях. С возрастом метеозависимость обычно падает и вновь начинает увеличиваться примерно с 20-летнего возраста.
