![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
Entry tags:
Сольный концерт по заявкам читателей: Метеозависимость и не только. Часть III
В предыдущей части я говорил о том, что синтез адреналина, способствующего обратимости стресса, регулируется двумя основными факторами: интенсивностью синтеза S-аденозилметионина (SAM) в организме и конкуренцией его с процессом метилирования ДНК. Кроме этого, доступность метильных групп для всех реакций метилирования по идее должна определяться поступлением L-метионина с пищей. Эти три фактора необходимо рассмотреть по отдельности.
Источником поступления активных метильных групп в организм является незаменимая серусодержащая аминокислота L-метионин. У животных организмов образование белка из аминокислот на матрице информационной (матричной) РНК всегда начинается с метионина. Это является косвенным подтверждением уникальной роли метилирования в жизнедеятельности животных организмов, до сих пор недостаточно хорошо осознаётся медицинской наукой. Считается, что в связанном в виде белков или в свободном виде протребление метионина взрослым человеком должно быть не менее 3 г в сутки, что соответствует 300 мг в пересчёте на "метилы". L-метионин при взаимодействии с АТФ образует S-аденозилметионин (SAM), который является активным донором этих самых "метилов" у микроорганизмов, растений и животных. L-метионин преобразуется в SAM при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S–аденозилгомоцистеин (SAH). Однако превращение метионина в источник активных метилов на самом деле осуществляется в виде небольшой его доли, учитывая то, что метионин входит в состав всех белков а также является донором серы при синтезе заменимой, но очень важной аминокислоты цистеина.
Содержание метионина в пище варьирует в очень широких пределах и, соответственно, поступление метионина с пищей может очень сильно варьировать. Так, например, в отваренном рисе, являющемся у многих народов основным продуктом питания, метионина содержится очень мало. В пересчёте на одинаковый вес в чечевице его содержится в полтора раза больше, в фасоли - в два раза больше, в жареной курице - в 15 раз, в кунжуте - в 32 раза, в высушенном яичном белке в 160 раз больше. (Здесь стоит ещё раз обратить внимание на то, что дикарская по своей природе "борьба с холестерином" предполагает, что потребление яиц исключительно вредно, хотя всё на деле обстоит диаметрально противоположным образом). Относительно много метионина содержится в молочных продуктах, твороге, моцарелле, сырах, а также в мясе животных. В принципе много метионина содержится во всех семенах. Это связано с тем, что в семенах, в молоке, в яичном желтке метионин является источником активных метильных групп, участвующих в эпигенетической модификации организма в процессе его роста и развития, в процессе дифференцировки клеток.
При полноценном питании человек получает свои 3 г метионина в сутки. При отсутствии потерь метионина в процессе гидролитического расщепления белков, при полностью эффективном доступе метионина к центрам метаболитического его превращения (всё это является большим допущением) из этого однодневного количества метионина может теоретически синтезироваться 3,68г адреналина. Известно, что при скорости введения адреналина в количестве 0,1 мкг/кг/мин он вызывает полноценную защитную реакцию: усиливает и учащает сердечные сокращения, повышает ударный объем кровотока и минутный объём кровотока, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. При такой скорости выделения адреналина в кроветок взрослого человека весом в 70 кг 3,68 г адреналина, который может быть теоретически получен из метионина, содержащегося в однодневной порции пищи, может хватить на 365 дней непрерывного круглосуточного синтеза. Этот простой расчёт показывает, что еда врядли может быть фактором, ограничивающим поступление метильных групп в организм человека и животных, даже в том случае, когда всего 0.3% поступающего с едой метионина расходуется на получение адреналина.
Если количество метионина, поступающего с пищей, не может лимитировать количество метильных групп, участвующих в синтезе адреналина, то следует тогда обратить внимание на S-аденозилметионин, являющийся непосредственным переносчиком метильных групп на норадреналин с образованием адреналина. S-аденозилметионин образуется при взаимодействии метионина с АТФ. Как я показал выше, метионин не может лимитировать эту реакцию. Врядли лимитирующим фактором является и АТФ, синтез необходимых количеств которой вообще не отделим от процесса жизнедеятельности. И тут мы подходим к главному секрету метилирования в животных организмах, понимание которого подводит нас к объяснению потенциальной опасности стрессовых ситуаций, к пониманию того, почему стресс может приводить к необратимым повреждениям организмов, к понимаю того, что можно сделать для противодействия неблагоприятным воздействиям на организм.
Дело в том, что, отдавая метильную группу тому или иному акцептору, например, норадреналину, SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин, который гидролизуется с высвобождением гомоцистеина, являющегося сильнейшим ядом. Если по каким-то обстоятельствам, связанным с физиолого-биохимическими особенностями конкретных индивидумов, S-аденозилгомоцистеин не превращается вновь в SAM, то выделяющийся из него гомоцистеин начинает оказывать сильное разрушающее действие на организм. По этой причине Природа придумала механизм, позволяющий многократно использовать метильные группы метионина с целью нейтрализации S-аденозилгомоцистеина путём его реметилирования в SAM. Этот сложный синергетический процесс реметилирования протекает с обязательным участием трёх витаминов группы В: В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (цианкобаламин). Важным моментом здесь является то, что нехватка этих витаминов не только снижает возможность синтеза адреналина в адекватных стрессовым ситуациям количествах за счёт снижения активного пула SAM, но и приводит к тяжёлым дополнительным последствиям в результате действия высвобождающегося гомоцистеина.
Известно более 40 основных реакций метилирования, поддерживающих нормальное функционирование обмена веществ. Так, например, метилирование помогает организму избавиться от токсинов тяжелых металлов, в том числе от ртути, свинца, сурьмы, мышьяка. При лимитировании в организме процесса метилирования эти токсичные металлы накапливаются, негативно влияя на многие функции организма. Если химический анализ волос на содержание минералов выявляет повышенный уровень токсичных тяжелых металлов в организме, то это - однозначное свидетельство нарушения процесса метилирования. С помощью метилирования печень выводит внешние токсины и собственные химические отходы организма, например побочные продукты синтеза и разложения гормонов. Нарушенное метилирование приводит к накоплению в организме токсинов, например пестицидов, а также избыточного количества собственных гормонов, например эстрогена. Это серьезная проблема, поскольку избыток эстрогена связан с повышенным риском заболевания некоторыми видами рака.
Как я говорил выше, метилирование ДНК является неотъемлемым компонентом механизмов развития и адаптации. Реакция метилирования участвует, например, в образовании ацетилхолина, нейромедиатора, необходимого для функционирования нервной системы и хорошей памяти. Снижение уровня ацетилхолина в мозге связано с потерей памяти и болезнью Альцхаймера. Нарушение метилирования ведет к повышенному риску болезни Альцхаймера, а также многих аффективных расстройств, которые нередко наблюдаются у пожилых людей, например депрессии и паранойи. Но всё же главной заботой животного организма в плане предохранения его от повреждающего действия окружающей среды является детоксикация гомоцистеина путём его реметилирования в метионин.
Появление в крови свободного гомоцистеина является однозначным свидетельством аномальности процессов метилирования в организме человека. Аномальное метилирование очень распространено из-за генетических вариаций (полиморфизмов). В зависимости от возраста и этнической принадлежности, нарушения метилирования встречаются у 10–44 процентов населения и могут привести к раку шейки матки и толстой кишки, коронарной болезни сердца, инсультам, болезни Альцгеймера и многим другим заболеваниям. Повышение уровня гомоцистеина выше 7,5 микромолей/л считается началом патологии. У многих же людей уровень гомоцистеина значительно превышает этот показатель. С возрастом эффективность процесса метилирования неизбежно снижается и поэтому существует тенденция к повышению уровеня гомоцистеина со старением.
Гомоцистеин оказывает разнообразное токсическое действие на организм, но главная опасность повышения его содержания в крови заключается в том, что он корродирует стенку артерий (интиму), разрыхляя поверхность кровеносных сосудов, напрямую повреждая внутренние стенки артерий, которые трескаются под его воздействием. В то время как неповрежденная интима артерий практически не адсорбирует на себе различные вещества из кроветока, то на повреждённых гомоцистеином стенках сорбируются различные копоненты из кроветока. Пытаясь заживить повреждения, нанесённые гомоцистеином, организм заполняет трещины частицами холестерина низкой плотности (ЛПНП), клеточным дебрисом, водонерастворимыми солями фосфорной и органических кислот, мусорными биополимерами, направляющимися в специфические области катаболитической активности и т.п., запуская тем самым процесс формирования атеросклеротических бляшек. В этом случае гомоцистеин наносит дополнительный вред тем, что повышает уровень воспаления, которое ускоряет процесс формирования бляшек и увеличивает вероятность разрыва артерий, что может привести к инфаркту или инсульту.
Этот совершенно жизненный сценарий, описанный и детализированный в сотнях научных статей, никак не устраивает производителей статинов, которые в течение многих лет агрессивно навязывается населению путём планомерного оболванивания последнего, включая и лечащих врачей этого оболваниваемого населения. Людям внушают необходимость остерегаться потребления холестерина в продуктах питания, несмотря на то, что любой животный организм, включая организм человека, включает в себя довольно большие количества этого вещества, причём наибольшее относительное количество его содержится в мозге. Холестерин является источником биосинтеза десятков важнейших веществ, без которых жизнь невозможна. С этой целью пропагандируется удивительно глупая, заведомо ложная и ничего не объясняющая холестериновая теория возникновения атеросклеротических бляшек, в которой токсическому действию гомоцистеина нет места, поскольку в случае признания наличия такового, применение статинов, приносящие десятки миллиардов прибылей производителям, автоматически потеряет актуальность.
Теория атеросклероза была впервые предложена в 1912 году российским патофизиологом Н.Аничковым, который кормил кроликов холестерином и обнаружил у них начальные признаки атеросклероза. Это открытие Н.Аничков сделал по своей неграмотности. Дело в том, что кролики питаются только растительной пищей, в которой холестерин полностью отсутствует, а присутствует другой стерин - "ситостерин", поэтому несчастные кролики не могли адекватно реагировать на издевательства, которым их подвергал Н.Аничков. Необходимый им ситостерин синтезировался в их печени, а холестерин из пищи кролики разлагать не умеют, поскольку в природе у них такой потребности не возникает. После прекращения холестериновой кормёжки, кролики полностью и быстро выздоравливали, что совершенно не характерно для атеросклероза. Да и на собаках, которые природой предназначены переваривать холестерин жертв, "кроличий эффект" обнаружить не удалось. Таким образом, история лечения человечества от гиперхолестеринемии представляет собой уникальный случай, когда, пойдя по неграмотности в неправильном направлении, владельцы фармацевтических фирм в течение многих лет получали огромные прибыли.
Очень важно в контексте всего сказанного уяснить очень простую истину, которую, к сожалению, нигде, кроме этого поста никогда не упоминалась. В животном организме есть такое количество ингредиентов синтеза S-аденозилметионина, что при необходимости последний может синтезироваться в любых количествах. И тем не менее количество синтезируемого организмом S-аденозилметионина строго ограничено, его может крайне не хватать и причиной этого является лишь то, что узким местом повышения концентрации этого донора метильных групп является реакция реметилирования. В свою очередь реакция реметилирования зависит от доступности триады витаминов - В6, В9 и В12, из которых наиболее критичным в плане доступности и активности в реакции реметилирования является витамин В12, имеющий сложную химическую природу.
Химическая формула цианкобаламина (витамина В12)
(Окончание следует)
Источником поступления активных метильных групп в организм является незаменимая серусодержащая аминокислота L-метионин. У животных организмов образование белка из аминокислот на матрице информационной (матричной) РНК всегда начинается с метионина. Это является косвенным подтверждением уникальной роли метилирования в жизнедеятельности животных организмов, до сих пор недостаточно хорошо осознаётся медицинской наукой. Считается, что в связанном в виде белков или в свободном виде протребление метионина взрослым человеком должно быть не менее 3 г в сутки, что соответствует 300 мг в пересчёте на "метилы". L-метионин при взаимодействии с АТФ образует S-аденозилметионин (SAM), который является активным донором этих самых "метилов" у микроорганизмов, растений и животных. L-метионин преобразуется в SAM при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S–аденозилгомоцистеин (SAH). Однако превращение метионина в источник активных метилов на самом деле осуществляется в виде небольшой его доли, учитывая то, что метионин входит в состав всех белков а также является донором серы при синтезе заменимой, но очень важной аминокислоты цистеина.
Содержание метионина в пище варьирует в очень широких пределах и, соответственно, поступление метионина с пищей может очень сильно варьировать. Так, например, в отваренном рисе, являющемся у многих народов основным продуктом питания, метионина содержится очень мало. В пересчёте на одинаковый вес в чечевице его содержится в полтора раза больше, в фасоли - в два раза больше, в жареной курице - в 15 раз, в кунжуте - в 32 раза, в высушенном яичном белке в 160 раз больше. (Здесь стоит ещё раз обратить внимание на то, что дикарская по своей природе "борьба с холестерином" предполагает, что потребление яиц исключительно вредно, хотя всё на деле обстоит диаметрально противоположным образом). Относительно много метионина содержится в молочных продуктах, твороге, моцарелле, сырах, а также в мясе животных. В принципе много метионина содержится во всех семенах. Это связано с тем, что в семенах, в молоке, в яичном желтке метионин является источником активных метильных групп, участвующих в эпигенетической модификации организма в процессе его роста и развития, в процессе дифференцировки клеток.
При полноценном питании человек получает свои 3 г метионина в сутки. При отсутствии потерь метионина в процессе гидролитического расщепления белков, при полностью эффективном доступе метионина к центрам метаболитического его превращения (всё это является большим допущением) из этого однодневного количества метионина может теоретически синтезироваться 3,68г адреналина. Известно, что при скорости введения адреналина в количестве 0,1 мкг/кг/мин он вызывает полноценную защитную реакцию: усиливает и учащает сердечные сокращения, повышает ударный объем кровотока и минутный объём кровотока, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. При такой скорости выделения адреналина в кроветок взрослого человека весом в 70 кг 3,68 г адреналина, который может быть теоретически получен из метионина, содержащегося в однодневной порции пищи, может хватить на 365 дней непрерывного круглосуточного синтеза. Этот простой расчёт показывает, что еда врядли может быть фактором, ограничивающим поступление метильных групп в организм человека и животных, даже в том случае, когда всего 0.3% поступающего с едой метионина расходуется на получение адреналина.
Если количество метионина, поступающего с пищей, не может лимитировать количество метильных групп, участвующих в синтезе адреналина, то следует тогда обратить внимание на S-аденозилметионин, являющийся непосредственным переносчиком метильных групп на норадреналин с образованием адреналина. S-аденозилметионин образуется при взаимодействии метионина с АТФ. Как я показал выше, метионин не может лимитировать эту реакцию. Врядли лимитирующим фактором является и АТФ, синтез необходимых количеств которой вообще не отделим от процесса жизнедеятельности. И тут мы подходим к главному секрету метилирования в животных организмах, понимание которого подводит нас к объяснению потенциальной опасности стрессовых ситуаций, к пониманию того, почему стресс может приводить к необратимым повреждениям организмов, к понимаю того, что можно сделать для противодействия неблагоприятным воздействиям на организм.
Дело в том, что, отдавая метильную группу тому или иному акцептору, например, норадреналину, SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин, который гидролизуется с высвобождением гомоцистеина, являющегося сильнейшим ядом. Если по каким-то обстоятельствам, связанным с физиолого-биохимическими особенностями конкретных индивидумов, S-аденозилгомоцистеин не превращается вновь в SAM, то выделяющийся из него гомоцистеин начинает оказывать сильное разрушающее действие на организм. По этой причине Природа придумала механизм, позволяющий многократно использовать метильные группы метионина с целью нейтрализации S-аденозилгомоцистеина путём его реметилирования в SAM. Этот сложный синергетический процесс реметилирования протекает с обязательным участием трёх витаминов группы В: В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (цианкобаламин). Важным моментом здесь является то, что нехватка этих витаминов не только снижает возможность синтеза адреналина в адекватных стрессовым ситуациям количествах за счёт снижения активного пула SAM, но и приводит к тяжёлым дополнительным последствиям в результате действия высвобождающегося гомоцистеина.
Известно более 40 основных реакций метилирования, поддерживающих нормальное функционирование обмена веществ. Так, например, метилирование помогает организму избавиться от токсинов тяжелых металлов, в том числе от ртути, свинца, сурьмы, мышьяка. При лимитировании в организме процесса метилирования эти токсичные металлы накапливаются, негативно влияя на многие функции организма. Если химический анализ волос на содержание минералов выявляет повышенный уровень токсичных тяжелых металлов в организме, то это - однозначное свидетельство нарушения процесса метилирования. С помощью метилирования печень выводит внешние токсины и собственные химические отходы организма, например побочные продукты синтеза и разложения гормонов. Нарушенное метилирование приводит к накоплению в организме токсинов, например пестицидов, а также избыточного количества собственных гормонов, например эстрогена. Это серьезная проблема, поскольку избыток эстрогена связан с повышенным риском заболевания некоторыми видами рака.
Как я говорил выше, метилирование ДНК является неотъемлемым компонентом механизмов развития и адаптации. Реакция метилирования участвует, например, в образовании ацетилхолина, нейромедиатора, необходимого для функционирования нервной системы и хорошей памяти. Снижение уровня ацетилхолина в мозге связано с потерей памяти и болезнью Альцхаймера. Нарушение метилирования ведет к повышенному риску болезни Альцхаймера, а также многих аффективных расстройств, которые нередко наблюдаются у пожилых людей, например депрессии и паранойи. Но всё же главной заботой животного организма в плане предохранения его от повреждающего действия окружающей среды является детоксикация гомоцистеина путём его реметилирования в метионин.
Появление в крови свободного гомоцистеина является однозначным свидетельством аномальности процессов метилирования в организме человека. Аномальное метилирование очень распространено из-за генетических вариаций (полиморфизмов). В зависимости от возраста и этнической принадлежности, нарушения метилирования встречаются у 10–44 процентов населения и могут привести к раку шейки матки и толстой кишки, коронарной болезни сердца, инсультам, болезни Альцгеймера и многим другим заболеваниям. Повышение уровня гомоцистеина выше 7,5 микромолей/л считается началом патологии. У многих же людей уровень гомоцистеина значительно превышает этот показатель. С возрастом эффективность процесса метилирования неизбежно снижается и поэтому существует тенденция к повышению уровеня гомоцистеина со старением.
Гомоцистеин оказывает разнообразное токсическое действие на организм, но главная опасность повышения его содержания в крови заключается в том, что он корродирует стенку артерий (интиму), разрыхляя поверхность кровеносных сосудов, напрямую повреждая внутренние стенки артерий, которые трескаются под его воздействием. В то время как неповрежденная интима артерий практически не адсорбирует на себе различные вещества из кроветока, то на повреждённых гомоцистеином стенках сорбируются различные копоненты из кроветока. Пытаясь заживить повреждения, нанесённые гомоцистеином, организм заполняет трещины частицами холестерина низкой плотности (ЛПНП), клеточным дебрисом, водонерастворимыми солями фосфорной и органических кислот, мусорными биополимерами, направляющимися в специфические области катаболитической активности и т.п., запуская тем самым процесс формирования атеросклеротических бляшек. В этом случае гомоцистеин наносит дополнительный вред тем, что повышает уровень воспаления, которое ускоряет процесс формирования бляшек и увеличивает вероятность разрыва артерий, что может привести к инфаркту или инсульту.
Этот совершенно жизненный сценарий, описанный и детализированный в сотнях научных статей, никак не устраивает производителей статинов, которые в течение многих лет агрессивно навязывается населению путём планомерного оболванивания последнего, включая и лечащих врачей этого оболваниваемого населения. Людям внушают необходимость остерегаться потребления холестерина в продуктах питания, несмотря на то, что любой животный организм, включая организм человека, включает в себя довольно большие количества этого вещества, причём наибольшее относительное количество его содержится в мозге. Холестерин является источником биосинтеза десятков важнейших веществ, без которых жизнь невозможна. С этой целью пропагандируется удивительно глупая, заведомо ложная и ничего не объясняющая холестериновая теория возникновения атеросклеротических бляшек, в которой токсическому действию гомоцистеина нет места, поскольку в случае признания наличия такового, применение статинов, приносящие десятки миллиардов прибылей производителям, автоматически потеряет актуальность.
Теория атеросклероза была впервые предложена в 1912 году российским патофизиологом Н.Аничковым, который кормил кроликов холестерином и обнаружил у них начальные признаки атеросклероза. Это открытие Н.Аничков сделал по своей неграмотности. Дело в том, что кролики питаются только растительной пищей, в которой холестерин полностью отсутствует, а присутствует другой стерин - "ситостерин", поэтому несчастные кролики не могли адекватно реагировать на издевательства, которым их подвергал Н.Аничков. Необходимый им ситостерин синтезировался в их печени, а холестерин из пищи кролики разлагать не умеют, поскольку в природе у них такой потребности не возникает. После прекращения холестериновой кормёжки, кролики полностью и быстро выздоравливали, что совершенно не характерно для атеросклероза. Да и на собаках, которые природой предназначены переваривать холестерин жертв, "кроличий эффект" обнаружить не удалось. Таким образом, история лечения человечества от гиперхолестеринемии представляет собой уникальный случай, когда, пойдя по неграмотности в неправильном направлении, владельцы фармацевтических фирм в течение многих лет получали огромные прибыли.
Очень важно в контексте всего сказанного уяснить очень простую истину, которую, к сожалению, нигде, кроме этого поста никогда не упоминалась. В животном организме есть такое количество ингредиентов синтеза S-аденозилметионина, что при необходимости последний может синтезироваться в любых количествах. И тем не менее количество синтезируемого организмом S-аденозилметионина строго ограничено, его может крайне не хватать и причиной этого является лишь то, что узким местом повышения концентрации этого донора метильных групп является реакция реметилирования. В свою очередь реакция реметилирования зависит от доступности триады витаминов - В6, В9 и В12, из которых наиболее критичным в плане доступности и активности в реакции реметилирования является витамин В12, имеющий сложную химическую природу.
Химическая формула цианкобаламина (витамина В12)
(Окончание следует)
no subject
Что было сделано в экспериментах на животных, чтобы доказать гомоцистеиновую природу сосудистой патологии?
Нет ли естестественного депо гомоцистеина в определенных органах и/или тканях?
Как Вы объясняете снижение заболеваемости инфарктами/инсультами и увеличение продолжительности жизни при употреблении статинов? Как Вы понимаете, заклинания про манипуляции со статистикой тут "не катят", цифры настоящие.
no subject
no subject
Сейчас развивают новую - об антиимфламматорной активности статинов, видимо от безысходности.
Теперь про комплекс фосфатидилхолина с холестерином 1:1, он существует в структурированных элементах, например мембранах и в желчи, т.е. там где организм управляет составом. А вот свободный фосфатидилхолин циркулирует по организму сам по себе. Так же как и холестерин циркулирует в виде липопротеидов без участия фосфолипидов.
Т.е. в структурах они вместе (комплиментарны) а в плазме - отдельно.
У меня есть интуитивное ощущение, что фосфолипиды остались глобально непонятыми.
Лет 10 назад я занимался кристаллизацией фосфатидилхолинов, чисто химическая работа, далёкая от живого организма. Но я до сих пор ностальгирую - такой это был интересный объект.
Кроме того, синтез холестерина у большинства людей сопровождает синтез триглицеридов, чем больше калорий, больше сала, и больше холестерина. Может быть, это необходимость структурировать жировые ткани?
no subject
no subject
Почти ничего из этого не знал...
Но тогда в механизме регулирования должны участвовать фосфолипазы.
Кстати, а в раковой клетке активность фосфолипаз наверное кто-то изучал?
no subject
no subject
no subject
Возникла идея сделать "таргетинг" лекарств путём пришивания их на лецитиноподобные фосфолипиды. Чтобы при циркуляции в крови лекарство было не токсичным (как фосфолипид) а при попадании в нужное место фосфолипазы резали бы сшивку и высвобождали бы активную субстанцию.
Были синтезированы сотни фосфолипидных дериватов противоопухолевых, противоэпилептических и т.д.
Ни один препарат не работал на реальных больных.
no subject